सफलताको सम्भावित अध्ययन: PCR-आधारित रगत ctDNA मेथिलेसन टेक्नोलोजीले कोलोरेक्टल क्यान्सरको लागि MRD निगरानीको नयाँ युग खोल्छ

हालै, जामा ओन्कोलोजी (IF 33.012) ले फुदान विश्वविद्यालयको क्यान्सर अस्पतालका प्रो काई गुओ-रिङ र सांघाई जिओ टोङ विश्वविद्यालय स्कूल अफ मेडिसिनको रेन्जी अस्पतालका प्रो वाङ जिङको टोलीद्वारा एउटा महत्त्वपूर्ण अनुसन्धान नतिजा [१] प्रकाशित गरेको छ। KUNYUAN जीवविज्ञान संग सहकार्य: "आण्विक अवशिष्ट रोग र जोखिम को प्रारम्भिक पहिचान स्टेज I देखि III कोलोरेक्टल क्यान्सर को लागि सर्कुलेट ट्युमर डीएनए मेथिलेसन र जोखिम स्तरीकरण मार्फत स्तरीकरण)। यो अध्ययन कोलोरेक्टल क्यान्सर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी र पुनरावृत्ति अनुगमनको लागि पीसीआर-आधारित रगत ctDNA मल्टिजेन मेथिलेसन प्रविधि लागू गर्ने विश्वको पहिलो बहुकेन्द्रीय अध्ययन हो, विद्यमान MRD पत्ता लगाउने प्रविधि विधिहरूको तुलनामा अधिक लागत-प्रभावी प्राविधिक मार्ग र समाधान प्रदान गर्ने, जुन अपेक्षा गरिएको छ। कोलोरेक्टल क्यान्सर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी र अनुगमनको क्लिनिकल प्रयोगमा धेरै सुधार गर्न, र बिरामीको अस्तित्व र जीवनको गुणस्तरमा उल्लेखनीय सुधार गर्न। । अध्ययनलाई जर्नल र यसका सम्पादकहरूले पनि उच्च मूल्याङ्कन गरेका थिए, र यस अंकमा प्रमुख सिफारिस पत्रको रूपमा सूचीबद्ध गरिएको थियो, र स्पेनका प्रोफेसर जुआन रुइज-बानोब्रे र संयुक्त राज्य अमेरिकाका प्राध्यापक अजय गोयललाई समीक्षा गर्न आमन्त्रित गरिएको थियो। यो अध्ययन संयुक्त राज्य अमेरिकाको एक अग्रणी बायोमेडिकल मिडिया जेनोमवेबले पनि रिपोर्ट गरेको थियो।

कोलोरेक्टल क्यान्सर (CRC) चीनमा ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्र्याक्टको एक सामान्य घातक ट्युमर हो। 2020 इन्टरनेशनल एजेन्सी फर रिसर्च ऑन क्यान्सर (IARC) को तथ्याङ्कले देखाउँछ कि चीनमा 555,000 नयाँ केसहरू विश्वको लगभग 1/3 ओगटेको छ, घटना दर चीनमा सामान्य क्यान्सरको दोस्रो स्थानमा उक्लिएको छ। 286,000 मृत्युहरू विश्वको लगभग 1/3 हो, चीनमा क्यान्सर मृत्युको पाँचौं सबैभन्दा सामान्य कारणको रूपमा श्रेणीबद्ध। चीनमा मृत्युको पाँचौं कारण। यो उल्लेखनीय छ कि निदान गरिएका बिरामीहरू मध्ये, TNM चरण I, II, III र IV क्रमशः 18.6%, 42.5%, 30.7% र 8.2% छन्। 80% भन्दा बढी बिरामीहरू मध्य र ढिलो चरणहरूमा छन्, र तिनीहरूमध्ये 44% कलेजो र फोक्सोमा एकैसाथ वा हेटेरोक्रोनिक टाढाको मेटास्टेसहरू छन्, जसले बाँच्ने अवधिलाई गम्भीर रूपमा असर गर्छ, हाम्रा बासिन्दाहरूको स्वास्थ्यलाई खतरामा पार्छ र भारी सामाजिक र आर्थिक कारण हुन्छ। बोझ। राष्ट्रिय क्यान्सर केन्द्रको तथ्याङ्क अनुसार चीनमा कोलोरेक्टल क्यान्सर उपचारको लागतमा औसत वार्षिक वृद्धि लगभग 6.9% देखि 9.2% छ, र निदान भएको एक वर्ष भित्र बिरामीहरूको व्यक्तिगत स्वास्थ्य खर्चले 60% लिन सक्छ। पारिवारिक आय। क्यान्सर रोगीहरू यस रोगबाट पीडित छन् र ठूलो आर्थिक दबाबमा पनि छन् [२]।
कोलोरेक्टल क्यान्सरको घाउको नब्बे प्रतिशत शल्यक्रियाद्वारा हटाउन सकिन्छ, र ट्युमर जति पहिले पत्ता लगाइन्छ, कट्टरपन्थी सर्जिकल रिसेक्सन पछि पाँच वर्षको बाँच्ने दर जति उच्च हुन्छ, तर रेडिकल रिसेक्सन पछि समग्र पुनरावृत्ति दर अझै पनि लगभग 30% छ। चिनियाँ जनसंख्यामा कोलोरेक्टल क्यान्सरको पाँच वर्षको बाँच्ने दर क्रमशः I, II, III र IV चरणहरूमा 90.1%, 72.6%, 53.8% र 10.4% छ।
न्यूनतम अवशिष्ट रोग (MRD) कट्टरपन्थी उपचार पछि ट्यूमर पुनरावृत्ति को एक प्रमुख कारण हो। हालैका वर्षहरूमा, ठोस ट्यूमरहरूको लागि MRD पत्ता लगाउने प्रविधि द्रुत रूपमा विकसित भएको छ, र धेरै हेवीवेट अवलोकन र अन्तर्क्रियात्मक अध्ययनहरूले पुष्टि गरेका छन् कि पोस्टअपरेटिभ MRD स्थितिले कोलोरेक्टल क्यान्सरको पोस्टअपरेटिभ पुनरावृत्तिको जोखिमलाई संकेत गर्न सक्छ। ctDNA परीक्षणमा गैर-आक्रमणकारी, सरल, द्रुत, उच्च नमूना पहुँचको साथ र ट्यूमर विषमतामाथि विजयी हुने फाइदाहरू छन्।
कोलोन क्यान्सरको लागि अमेरिकी NCCN दिशानिर्देशहरू र कोलोरेक्टल क्यान्सरका लागि चिनियाँ CSCO दिशानिर्देशहरू दुवैले बताउँछन् कि पोस्टपोरेटिभ पुनरावृत्ति जोखिम निर्धारण र कोलोन क्यान्सरमा सहायक केमोथेरापी चयनको लागि, ctDNA परीक्षणले दोस्रो चरणका बिरामीहरूको लागि सहायक उपचार निर्णयहरूमा सहयोग गर्न भविष्यसूचक र भविष्यवाणी गर्ने जानकारी प्रदान गर्न सक्छ। वा III कोलोन क्यान्सर। यद्यपि, धेरैजसो अवस्थित अध्ययनहरू उच्च-थ्रुपुट सिक्वेन्सिङ टेक्नोलोजी (NGS) मा आधारित ctDNA उत्परिवर्तनहरूमा केन्द्रित छन्, जसमा जटिल प्रक्रिया, लामो नेतृत्व समय, र उच्च लागत [3] छ, सामान्यताको थोरै अभाव र क्यान्सर रोगीहरूमा कम प्रचलन छ।
चरण III कोलोरेक्टल क्यान्सर रोगीहरूको मामलामा, NGS-आधारित ctDNA गतिशील अनुगमन एकल भ्रमणको लागि $ 10,000 सम्म खर्च हुन्छ र दुई हप्ता सम्मको प्रतीक्षा अवधि चाहिन्छ। यस अध्ययन, ColonAiQ® मा मल्टिजीन मेथिलेसन परीक्षणको साथ, बिरामीहरूले लागतको दशौं भागमा गतिशील ctDNA अनुगमन गर्न सक्छन् र कम्तिमा दुई दिनमा रिपोर्ट प्राप्त गर्न सक्छन्।
प्रत्येक वर्ष चीनमा कोलोरेक्टल क्यान्सरको 560,000 नयाँ केसहरूका अनुसार, मुख्यतया स्टेज II-III कोलोरेक्टल क्यान्सर भएका क्लिनिकल बिरामीहरू (अनुपात लगभग 70% हो) गतिशील अनुगमनको लागि थप तत्काल माग छ, त्यसपछि MRD गतिशील अनुगमनको बजार आकार। कोलोरेक्टल क्यान्सर प्रत्येक वर्ष लाखौं मानिसहरूमा पुग्छ।
यो देख्न सकिन्छ कि अनुसन्धान परिणामहरू महत्त्वपूर्ण वैज्ञानिक र व्यावहारिक महत्त्व छन्। ठूलो मात्रामा सम्भावित क्लिनिकल अध्ययनहरू मार्फत, यसले पुष्टि गरेको छ कि पीसीआर-आधारित रगत ctDNA मल्टिजीन मेथिलेसन टेक्नोलोजी कोलोरेक्टल क्यान्सर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी र पुनरावृत्ति अनुगमनको लागि दुवै संवेदनशीलता, समयबद्धता र लागत-प्रभावकारिताको लागि प्रयोग गर्न सकिन्छ, अझ बढी क्यान्सर बिरामीहरूलाई फाइदा पुर्‍याउन सटीक औषधि सक्षम पार्दै। । यो अध्ययन ColonAiQ® मा आधारित छ, KUNY द्वारा विकसित कोलोरेक्टल क्यान्सरको लागि बहु-जीन मेथिलेसन परीक्षण, जसको प्रारम्भिक स्क्रीनिंग र निदानमा क्लिनिकल अनुप्रयोग मूल्य केन्द्रीय क्लिनिकल अध्ययनले पुष्टि गरेको छ।
ग्यास्ट्रोएन्टेरोलजी (IF33.88), ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगको क्षेत्रमा 2021 मा शीर्ष अन्तर्राष्ट्रिय जर्नल, फुडान विश्वविद्यालयको Zhongshan अस्पताल, फुदान विश्वविद्यालयको क्यान्सर अस्पताल र अन्य आधिकारिक चिकित्सा संस्थाहरूको बहुकेन्द्र अनुसन्धान परिणामहरू KUNYAN जैविक संग संयोजनमा रिपोर्ट गरियो, जसले पुष्टि गर्यो। कोलोरेक्टल क्यान्सरको प्रारम्भिक स्क्रीनिंग र प्रारम्भिक निदानमा ColonAiQ® ChangAiQ® को उत्कृष्ट प्रदर्शन, र प्रारम्भिक रूपमा अन्वेषण गरियो यसले कोलोरेक्टल क्यान्सरको पूर्वानुमान अनुगमनमा सम्भावित अनुप्रयोग पनि अन्वेषण गर्दछ।

जोखिम स्तरीकरणमा ctDNA मेथिलेसनको क्लिनिकल अनुप्रयोगलाई थप प्रमाणीकरण गर्न, उपचारका निर्णयहरू र चरण I-III कोलोरेक्टल क्यान्सरमा प्रारम्भिक पुनरावृत्ति अनुगमन गर्न, अनुसन्धान टोलीले स्टेज I-III कोलोरेक्टल क्यान्सर भएका 299 बिरामीहरूलाई समावेश गर्यो जसले कट्टरपन्थी शल्यक्रिया गरे र रगतको नमूनाहरू संकलन गरे। प्रत्येक फलो-अप बिन्दु (तीन महिनाको फरक) शल्यक्रिया अघि एक हप्ता भित्र, शल्यक्रिया पछि एक महिना, र पोस्टपोरेटिभमा डायनामिक रगत ctDNA परीक्षणको लागि सहायक थेरापी।
पहिलो, यो फेला पर्‍यो कि ctDNA परीक्षणले कोलोरेक्टल क्यान्सर रोगीहरूमा पुनरावृत्तिको जोखिम छिट्टै, दुबै शल्यक्रियापूर्व र प्रारम्भिक पोस्टपोरेटिभ रूपमा भविष्यवाणी गर्न सक्छ। शल्यक्रियापूर्व ctDNA-पोजिटिभ बिरामीहरूमा शल्यक्रियापूर्व ctDNA-नेगेटिभ बिरामीहरू (22.0% > 4.7%) भन्दा पोस्टअपरेटिभ पुनरावृत्तिको उच्च सम्भावना थियो। प्रारम्भिक पोस्टअपरेटिभ ctDNA परीक्षणले अझै पनि पुनरावृत्ति जोखिमको भविष्यवाणी गरेको थियो: कट्टरपन्थी रिसेक्सन पछि एक महिना, ctDNA-पोजिटिभ बिरामीहरू नकारात्मक बिरामीहरूको तुलनामा 17.5 गुणा बढी दोहोरिने सम्भावना थियो; टोलीले यो पनि पत्ता लगायो कि संयुक्त ctDNA र CEA परीक्षणले पुनरावृत्ति (AUC=0.849) पत्ता लगाउन प्रदर्शनमा केही सुधार गरेको छ, तर ctDNA (AUC=0.839) एक्लै परीक्षणको तुलनामा भिन्नता महत्त्वपूर्ण थिएन। ०.८३९)।
जोखिम कारकहरु संग संयुक्त क्लिनिकल स्टेजिंग हाल क्यान्सर रोगीहरु को जोखिम स्तरीकरण को लागी मुख्य आधार हो, र वर्तमान प्रतिमान मा, धेरै संख्यामा रोगीहरु अझै पनि दोहोरिने [४], र त्यहाँ अति उपचार को रूप मा राम्रो स्तरीकरण उपकरण को लागी तत्काल आवश्यकता छ। चिकित्सालयमा उपचार अन्तर्गत रहेका छन्। यसको आधारमा, टोलीले चरण III कोलोरेक्टल क्यान्सर भएका बिरामीहरूलाई क्लिनिकल पुनरावृत्ति जोखिम मूल्याङ्कन (उच्च जोखिम (T4/N2) र कम जोखिम (T1-3N1)) र सहायक उपचार अवधि (3/6 महिना) को आधारमा विभिन्न उपसमूहहरूमा वर्गीकृत गर्यो। विश्लेषणले पत्ता लगायो कि सीटीडीएनए-पोजिटिभ बिरामीहरूको उच्च जोखिम उपसमूहका बिरामीहरूले छ महिनाको सहायक थेरापी पाएमा पुनरावृत्ति दर कम हुन्छ; ctDNA-सकारात्मक बिरामीहरूको कम जोखिम उपसमूहमा, सहायक उपचार चक्र र बिरामी परिणामहरू बीच कुनै महत्त्वपूर्ण भिन्नता थिएन; जबकि ctDNA-नेगेटिभ बिरामीहरूमा ctDNA-पोजिटिभ बिरामीहरू र लामो पोस्टअपरेटिभ पुनरावृत्ति-मुक्त अवधि (RFS) भन्दा उल्लेखनीय रूपमा राम्रो रोगनिदान थियो; स्टेज I र कम जोखिमको स्टेज II कोलोरेक्टल क्यान्सर सबै ctDNA-नेगेटिभ बिरामीहरूमा दुई वर्ष भित्र पुनरावृत्ति थिएन; तसर्थ, क्लिनिकल सुविधाहरूको साथ ctDNA को एकीकरणले जोखिम स्तरीकरणलाई थप अनुकूलन गर्ने र पुनरावृत्तिको राम्रो भविष्यवाणी गर्ने अपेक्षा गरिएको छ।

चित्र 1. कोलोरेक्टल क्यान्सर पुनरावृत्ति को प्रारम्भिक पत्ता लगाउन POM1 मा प्लाज्मा ctDNA विश्लेषण
गतिशील ctDNA परीक्षणको थप नतिजाहरूले देखाएको छ कि सकारात्मक गतिशील ctDNA परीक्षण भएका बिरामीहरूमा पुनरावृत्तिको जोखिम निश्चित उपचार पछि रोग पुनरावृत्ति अनुगमन चरणको अवधिमा नकारात्मक ctDNA भएका बिरामीहरूको तुलनामा उल्लेखनीय रूपमा उच्च थियो (र्याडिकल सर्जरी + सहायक थेरापी पछि) (चित्र 3ACD), र त्यो ctDNA ले ट्युमर पुनरावृत्तिलाई इमेजिङ भन्दा २० महिना अघि संकेत गर्न सक्छ (चित्र 3B), रोग पुनरावृत्ति र समयमै हस्तक्षेपको प्रारम्भिक पत्ता लगाउने सम्भावना प्रदान गर्दै।

चित्र 2. कोलोरेक्टल क्यान्सर पुनरावृत्ति पत्ता लगाउन अनुदैर्ध्य कोहोर्टमा आधारित ctDNA विश्लेषण

"कोलोरेक्टल क्यान्सरमा ठूलो संख्यामा अनुवादात्मक औषधि अध्ययनहरूले अनुशासनको नेतृत्व गर्दछ, विशेष गरी ctDNA-आधारित MRD परीक्षणले पुनरावृत्ति जोखिम स्तरीकरण, मार्गदर्शन उपचार निर्णयहरू र प्रारम्भिक पुनरावृत्ति अनुगमन सक्षम गरेर कोलोरेक्टल क्यान्सर बिरामीहरूको पोस्टअपरेटिभ व्यवस्थापन बढाउन ठूलो सम्भावना देखाउँदछ।

उत्परिवर्तन पत्ता लगाउने उपन्यास MRD मार्करको रूपमा DNA मेथिलेसन छनोट गर्नुको फाइदा यो हो कि यसले ट्युमर टिश्यूहरूको सम्पूर्ण जीनोम अनुक्रमण स्क्रीनिंगको आवश्यकता पर्दैन, रगत परीक्षणको लागि सीधै प्रयोग गरिन्छ, र सामान्यबाट उत्पन्न हुने सोमेटिक उत्परिवर्तनहरू पत्ता लगाउनका कारण गलत-सकारात्मक परिणामहरूबाट बच्न सकिन्छ। ऊतक, सौम्य रोग, र क्लोनल hematopoiesis।
यो अध्ययन र अन्य सम्बन्धित अध्ययनहरूले पुष्टि गर्दछ कि ctDNA-आधारित MRD परीक्षण चरण I-III कोलोरेक्टल क्यान्सरको पुनरावृत्तिको लागि सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण स्वतन्त्र जोखिम कारक हो र सहायक उपचारको "एस्केलेसन" र "डाउनग्रेडिङ" सहित उपचार निर्णयहरू मार्गदर्शन गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ। स्टेज I-III कोलोरेक्टल क्यान्सरको शल्यक्रिया पछि पुनरावृत्तिको लागि MRD सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण स्वतन्त्र जोखिम कारक हो।
एमआरडीको क्षेत्र एपिजेनेटिक्स (डीएनए मेथिलेसन र फ्र्याग्मेन्टोमिक्स) र जीनोमिक्स (अल्ट्रा-गहिरो लक्षित अनुक्रम वा सम्पूर्ण जीनोम अनुक्रम) मा आधारित धेरै अभिनव, अत्यधिक संवेदनशील र विशिष्ट परीक्षणहरूको साथ द्रुत रूपमा विकसित हुँदैछ। हामी आशा गर्छौं कि ColonAiQ® ले ठूला-ठूला क्लिनिकल अध्ययनहरू व्यवस्थित गर्न जारी राख्छ र MRD परीक्षणको नयाँ सूचक बन्न सक्छ जसले पहुँच, उच्च कार्यसम्पादन र किफायती संयोजन गर्दछ र नियमित क्लिनिकल अभ्यासमा व्यापक रूपमा प्रयोग गर्न सकिन्छ।"
सन्दर्भहरू
[१] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G। प्रारम्भिक पहिचान स्टेज I देखि III कोलोरेक्टल क्यान्सरको लागि आणविक अवशिष्ट रोग र जोखिम स्तरीकरण ट्यूमर DNA मेथिलेसन मार्फत। जामा ओनकोल। २०२३ अप्रिल २०।
[२] "चिनियाँ जनसंख्यामा कोलोरेक्टल क्यान्सर रोगको बोझ: के यो हालका वर्षहरूमा परिवर्तन भएको छ? , चाइनिज जर्नल अफ इपिडिमियोलोजी, भोल्युम। ४१, नम्बर १०, अक्टोबर २०२०।
[३] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al। स्थानीयकृत बृहदान्त्र क्यान्सरमा न्यूनतम अवशिष्ट रोग ट्र्याक गर्नको लागि परिसंचरण-ट्यूमर DNA को लक्षित अर्को पुस्ताको अनुक्रम। एन ओन्कोल। नोभेम्बर १, २०१९;३०(११):१८०४-१८१२।
[४] Taieb J, André T, Auclin E. गैर-मेटास्टेटिक कोलोन क्यान्सर, नयाँ मापदण्डहरू र परिप्रेक्ष्यहरूका लागि सहायक उपचार परिष्कृत। क्यान्सर उपचार रेभ. 2019; 75:1-11।