चीनको मूर्तिपूजा
नेट मेड | कोलोरेक्टल क्यान्सरको एकीकृत ट्युमर, प्रतिरक्षा र माइक्रोबियल परिदृश्यको नक्साङ्कन गर्न बहु-ओमिक्स दृष्टिकोणले प्रतिरक्षा प्रणालीसँग माइक्रोबायोमको अन्तरक्रिया प्रकट गर्दछ।
यद्यपि हालैका वर्षहरूमा प्राथमिक कोलोन क्यान्सरको लागि बायोमार्करहरूको व्यापक रूपमा अध्ययन गरिएको छ, हालका क्लिनिकल दिशानिर्देशहरू उपचार सिफारिसहरू निर्धारण गर्न ट्युमर-लिम्फ नोड-मेटास्टेसिस स्टेजिङ र डीएनए मिसमेच मर्मत (MMR) दोषहरू वा माइक्रोस्याटेलाइट अस्थिरता (MSI) (मानक प्याथोलोजी परीक्षणको अतिरिक्त) को पत्ता लगाउनमा मात्र निर्भर गर्दछन्। अनुसन्धानकर्ताहरूले क्यान्सर जीनोम एटलस (TCGA) कोलोरेक्टल क्यान्सर समूह र बिरामीको अस्तित्वमा जीन अभिव्यक्ति-आधारित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाहरू, माइक्रोबियल प्रोफाइलहरू, र ट्युमर स्ट्रोमा बीचको सम्बन्धको अभावलाई उल्लेख गरेका छन्।
अनुसन्धानमा प्रगति हुँदै जाँदा, प्राथमिक कोलोरेक्टल क्यान्सरको मात्रात्मक विशेषताहरू, जसमा क्यान्सरको कोशिका, प्रतिरक्षा, स्ट्रोमल, वा माइक्रोबियल प्रकृति समावेश छ, क्लिनिकल परिणामहरूसँग उल्लेखनीय रूपमा सम्बन्धित भएको रिपोर्ट गरिएको छ, तर तिनीहरूको अन्तरक्रियाले बिरामीको परिणामलाई कसरी असर गर्छ भन्ने बारे अझै पनि सीमित बुझाइ छ।
फेनोटाइपिक जटिलता र परिणाम बीचको सम्बन्धको विश्लेषण गर्न, कतारको सिद्रा इन्स्टिच्युट अफ मेडिकल रिसर्चका अनुसन्धानकर्ताहरूको टोलीले हालै एकीकृत स्कोर (mICRoScore) विकास र प्रमाणित गरेको छ जसले माइक्रोबायोम विशेषताहरू र प्रतिरक्षा अस्वीकृति स्थिरांकहरू (ICR) संयोजन गरेर राम्रो बाँच्ने दर भएका बिरामीहरूको समूहलाई पहिचान गर्दछ। टोलीले प्राथमिक कोलोरेक्टल क्यान्सर भएका ३४८ बिरामीहरूबाट ताजा जमेको नमूनाहरूको व्यापक जीनोमिक विश्लेषण गर्यो, जसमा ट्युमरको RNA अनुक्रमण र मिल्दो स्वस्थ कोलोरेक्टल तन्तु, सम्पूर्ण एक्सोम अनुक्रमण, गहिरो T-सेल रिसेप्टर र १६S ब्याक्टेरियल rRNA जीन अनुक्रमण समावेश छ, माइक्रोबायोमलाई थप विशेषता दिन सम्पूर्ण ट्युमर जीनोम अनुक्रमणद्वारा पूरक। यो अध्ययन नेचर मेडिसिनमा "कोलोन क्यान्सरको एकीकृत ट्युमर, प्रतिरक्षा र माइक्रोबायोम एटलस" को रूपमा प्रकाशित भएको थियो।
नेचर मेडिसिनमा प्रकाशित लेख
AC-ICAM अवलोकन
अनुसन्धानकर्ताहरूले प्रणालीगत थेरापी बिना कोलोन क्यान्सरको हिस्टोलोजिक निदान भएका बिरामीहरूबाट ताजा जमेको ट्युमर नमूनाहरू र छेउछाउको स्वस्थ कोलोन टिस्यु (ट्युमर-सामान्य जोडी) को विश्लेषण गर्न अर्थोगोनल जीनोमिक प्लेटफर्म प्रयोग गरे। होल-एक्सोम सिक्वेन्सिङ (WES), RNA-seq डेटा गुणस्तर नियन्त्रण, र समावेशीकरण मापदण्ड स्क्रिनिङको आधारमा, ३४८ बिरामीहरूबाट जीनोमिक डेटा राखियो र ४.६ वर्षको मध्य फलो-अपको साथ डाउनस्ट्रीम विश्लेषणको लागि प्रयोग गरियो। अनुसन्धान टोलीले यो स्रोतलाई Sidra-LUMC AC-ICAM: प्रतिरक्षा-क्यान्सर-माइक्रोबायोम अन्तरक्रियाको लागि एक नक्सा र गाइड (चित्र १) नाम दियो।
ICR प्रयोग गरेर आणविक वर्गीकरण
निरन्तर क्यान्सर इम्युनोसर्भेलेन्सको लागि प्रतिरक्षा आनुवंशिक मार्करहरूको मोड्युलर सेट क्याप्चर गर्दै, जसलाई इम्युन कन्स्टेन्ट अफ रिजेक्शन (ICR) भनिन्छ, अनुसन्धान टोलीले ICR लाई मेलानोमा, मूत्राशयको क्यान्सर, र स्तन क्यान्सर सहित विभिन्न क्यान्सर प्रकारहरू समेट्ने २०-जीन प्यानलमा संकुचित गरेर अनुकूलित गर्यो। ICR स्तन क्यान्सर सहित विभिन्न क्यान्सर प्रकारहरूमा इम्युनोथेरापी प्रतिक्रियासँग पनि सम्बन्धित छ।
पहिलो, अनुसन्धानकर्ताहरूले AC-ICAM समूहको ICR हस्ताक्षरलाई प्रमाणित गरे, ICR जीन-आधारित सह-वर्गीकरण दृष्टिकोण प्रयोग गरेर समूहलाई तीन क्लस्टर/प्रतिरक्षा उपप्रकारहरूमा वर्गीकृत गरे: उच्च ICR (तातो ट्युमर), मध्यम ICR र कम ICR (चिसो ट्युमर) (चित्र १b)। अनुसन्धानकर्ताहरूले कोलोन क्यान्सरको ट्रान्सक्रिप्टोम-आधारित वर्गीकरण, सहमति आणविक उपप्रकार (CMS) सँग सम्बन्धित प्रतिरक्षा प्रवृत्तिलाई चित्रण गरे। CMS कोटीहरूमा CMS1/प्रतिरक्षा, CMS2/क्यानोनिकल, CMS3/मेटाबोलिक र CMS4/मेसेन्काइमल समावेश थिए। विश्लेषणले देखाएको छ कि ICR स्कोरहरू सबै CMS उपप्रकारहरूमा निश्चित क्यान्सर कोशिका मार्गहरूसँग नकारात्मक रूपमा सम्बन्धित थिए, र इम्युनोसप्रेसिभ र स्ट्रोमल-सम्बन्धित मार्गहरूसँग सकारात्मक सहसम्बन्धहरू CMS4 ट्युमरहरूमा मात्र अवलोकन गरिएको थियो।
सबै CMS मा, प्राकृतिक किलर (NK) सेल र T सेल सबसेटहरूको प्रचुरता ICR उच्च प्रतिरक्षा उपप्रकारहरूमा सबैभन्दा बढी थियो, अन्य ल्युकोसाइट उपसेटहरूमा बढी परिवर्तनशीलता थियो (चित्र 1c)। ICR प्रतिरक्षा उपप्रकारहरूमा फरक OS र PFS थियो, ICR मा कम देखि उच्च (चित्र 1d) सम्म प्रगतिशील वृद्धिको साथ, कोलोरेक्टल क्यान्सरमा ICR को भविष्यसूचक भूमिकालाई प्रमाणित गर्दै।
चित्र १. AC-ICAM अध्ययन डिजाइन, प्रतिरक्षा-सम्बन्धित जीन हस्ताक्षर, प्रतिरक्षा र आणविक उपप्रकारहरू र अस्तित्व।
ICR ले ट्युमर-समृद्ध, क्लोनिली एम्प्लीफाइड T कोषहरू कैद गर्दछ
ट्युमर टिस्युमा घुसपैठ गर्ने थोरै मात्र T कोषहरू ट्युमर एन्टिजेनहरूको लागि विशिष्ट भएको रिपोर्ट गरिएको छ (१०% भन्दा कम)। त्यसकारण, अधिकांश इन्ट्रा-ट्युमर T कोषहरूलाई बाइस्ट्यान्डर T कोषहरू (बाइस्ट्यान्डर T कोषहरू) भनिन्छ। उत्पादक TCR हरू भएका परम्परागत T कोषहरूको संख्यासँग सबैभन्दा बलियो सम्बन्ध स्ट्रोमल सेल र ल्युकोसाइट उप-जनसंख्या (RNA-seq द्वारा पत्ता लगाइएको) मा अवलोकन गरिएको थियो, जुन T सेल उप-जनसंख्या अनुमान गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ (चित्र २a)। ICR क्लस्टरहरूमा (समग्र र CMS वर्गीकरण), ICR-उच्च र CMS उपप्रकार CMS1/प्रतिरक्षा समूहहरू (चित्र २c) मा प्रतिरक्षा SEQ TCR हरूको उच्चतम क्लोनालिटि अवलोकन गरिएको थियो, ICR-उच्च ट्युमरहरूको उच्चतम अनुपातको साथ। सम्पूर्ण ट्रान्सक्रिप्टोम (१८,२७० जीन) प्रयोग गरेर, छ ICR जीनहरू (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, र CXCL10) TCR प्रतिरक्षा SEQ क्लोनलिटीसँग सकारात्मक रूपमा सम्बन्धित शीर्ष दस जीनहरू मध्ये थिए (चित्र २d)। ट्युमर-प्रतिक्रियाशील CD8+ मार्करहरू (चित्र २f र २g) प्रयोग गरेर अवलोकन गरिएको सहसम्बन्ध भन्दा इम्युनोएसईक्यू टीसीआर क्लोनलिटी धेरैजसो ICR जीनहरूसँग बढी बलियो रूपमा सम्बन्धित थियो। निष्कर्षमा, माथिको विश्लेषणले सुझाव दिन्छ कि ICR हस्ताक्षरले ट्युमर-समृद्ध, क्लोनल रूपमा प्रवर्धित T कोशिकाहरूको उपस्थितिलाई कब्जा गर्दछ र यसको भविष्यसूचक प्रभावहरू व्याख्या गर्न सक्छ।
चित्र २. TCR मेट्रिक्स र प्रतिरक्षा-सम्बन्धित जीन, प्रतिरक्षा र आणविक उपप्रकारहरूसँगको सम्बन्ध।
स्वस्थ र कोलोन क्यान्सर तन्तुहरूमा माइक्रोबायोम संरचना
अनुसन्धानकर्ताहरूले २४६ बिरामीहरूबाट मिल्दो ट्युमर र स्वस्थ कोलोन तन्तुबाट निकालिएको DNA प्रयोग गरेर १६S rRNA अनुक्रमण गरे (चित्र ३a)। प्रमाणीकरणको लागि, अनुसन्धानकर्ताहरूले थप ४२ ट्युमर नमूनाहरूबाट १६S rRNA जीन अनुक्रमण डेटाको विश्लेषण गरे जसमा विश्लेषणको लागि उपलब्ध सामान्य DNA मिल्दैनथ्यो। पहिलो, अनुसन्धानकर्ताहरूले मिल्दो ट्युमर र स्वस्थ कोलोन तन्तु बीच वनस्पतिको सापेक्षिक प्रशस्तताको तुलना गरे। स्वस्थ नमूनाहरूको तुलनामा ट्युमरहरूमा क्लोस्ट्रिडियम परफ्रिन्जेन्स उल्लेखनीय रूपमा बढेको थियो (चित्र ३a-३d)। ट्युमर र स्वस्थ नमूनाहरू बीच अल्फा विविधता (एउटै नमूनामा प्रजातिहरूको विविधता र प्रशस्तता) मा कुनै महत्त्वपूर्ण भिन्नता थिएन, र ICR-कम ट्युमरहरूको तुलनामा ICR-उच्च ट्युमरहरूमा माइक्रोबियल विविधतामा सामान्य कमी देखियो।
माइक्रोबियल प्रोफाइल र क्लिनिकल परिणामहरू बीचको क्लिनिकली सान्दर्भिक सम्बन्ध पत्ता लगाउन, अनुसन्धानकर्ताहरूले बाँच्ने भविष्यवाणी गर्ने माइक्रोबायोम सुविधाहरू पहिचान गर्न १६S rRNA जीन अनुक्रमण डेटा प्रयोग गर्ने लक्ष्य राखे। AC-ICAM246 मा, अनुसन्धानकर्ताहरूले OS Cox रिग्रेसन मोडेल चलाए जसले गैर-शून्य गुणांकहरू (विभेदक मृत्युदर जोखिमसँग सम्बन्धित) भएका ४१ सुविधाहरू चयन गर्यो, जसलाई MBR वर्गीकरणकर्ताहरू (चित्र ३f) भनिन्छ।
यस प्रशिक्षण समूह (ICAM246) मा, कम MBR स्कोर (MBR<0, कम MBR) मृत्युको उल्लेखनीय रूपमा कम जोखिम (85%) सँग सम्बन्धित थियो। अनुसन्धानकर्ताहरूले दुई स्वतन्त्र रूपमा प्रमाणित समूहहरू (ICAM42 र TCGA-COAD) मा कम MBR (जोखिम) र लामो समयसम्म OS बीचको सम्बन्ध पुष्टि गरे। (चित्र 3) अध्ययनले एन्डोग्यास्ट्रिक कोकी र MBR स्कोरहरू बीचको बलियो सम्बन्ध देखाएको छ, जुन ट्युमर र स्वस्थ कोलोन टिस्युमा समान थिए।
चित्र ३. ट्युमर र स्वस्थ तन्तुहरूमा माइक्रोबायोम र ICR र बिरामीको बाँच्ने क्षमतासँगको सम्बन्ध।
निष्कर्ष
यस अध्ययनमा प्रयोग गरिएको बहु-ओमिक्स दृष्टिकोणले कोलोरेक्टल क्यान्सरमा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाको आणविक हस्ताक्षरको गहन पत्ता लगाउन र विश्लेषण गर्न सक्षम बनाउँछ र माइक्रोबायोम र प्रतिरक्षा प्रणाली बीचको अन्तरक्रिया प्रकट गर्दछ। ट्यूमर र स्वस्थ तन्तुहरूको गहिरो TCR अनुक्रमणले पत्ता लगायो कि ICR को भविष्यसूचक प्रभाव ट्यूमर-समृद्ध र सम्भवतः ट्यूमर एन्टिजेन-विशिष्ट T सेल क्लोनहरू खिच्ने क्षमताको कारण हुन सक्छ।
AC-ICAM नमूनाहरूमा १६S rRNA जीन अनुक्रमण प्रयोग गरेर ट्यूमर माइक्रोबायोम संरचनाको विश्लेषण गरेर, टोलीले बलियो भविष्यवाणी मान भएको माइक्रोबायोम हस्ताक्षर (MBR जोखिम स्कोर) पहिचान गर्यो। यद्यपि यो हस्ताक्षर ट्यूमर नमूनाहरूबाट लिइएको थियो, स्वस्थ कोलोरेक्टम र ट्यूमर MBR जोखिम स्कोर बीच बलियो सम्बन्ध थियो, जसले सुझाव दिन्छ कि यो हस्ताक्षरले बिरामीहरूको पेटको माइक्रोबायोम संरचना कब्जा गर्न सक्छ। ICR र MBR स्कोरहरू संयोजन गरेर, कोलोन क्यान्सर भएका बिरामीहरूमा बाँच्ने भविष्यवाणी गर्ने बहु-ओमिक विद्यार्थी बायोमार्कर पहिचान र प्रमाणीकरण गर्न सम्भव थियो। अध्ययनको बहु-ओमिक डेटासेटले कोलोन क्यान्सर जीवविज्ञानलाई राम्रोसँग बुझ्न र व्यक्तिगत उपचारात्मक दृष्टिकोणहरू पत्ता लगाउन मद्दत गर्न स्रोत प्रदान गर्दछ।
पोस्ट समय: जुन-१५-२०२३
गोपनीयता सेटिङहरू